GLP-1-agonisták a szakirodalomban: szemaglutid, tirzepatid, kagrilintid, retatrutid

Mik azok a GLP-1-agonisták?

A GLP-1 (glukagonszerű peptid-1) az inkretinek családjába tartozó endogén hormon, amelyet táplálékfelvétel után a bél L-sejtjei választanak ki. A szakirodalom szerint a GLP-1-receptoron (GLP-1R) keresztül hat, és a következőkkel hozzák összefüggésbe:

• a glükózfüggő inzulinkiválasztás
• a glukagonkiválasztás gátlása
• a gyomorürülés lassítása
• a GLP-1-receptor aktiválása a központi idegrendszeri pályákon (hipotalamusz, agytörzs)

Az endogén GLP-1-et a DPP-4 enzim néhány perc alatt lebontja. A GLP-1-agonisták (GLP-1 RA-k) módosított szintetikus analógok, például aminosav-szubsztitúciókkal és albuminhoz kötődő zsírsavlánc kapcsolásával. Ezek a módosítások növelik a lebontással szembeni ellenállást és a felezési időt. Az újabb vegyületek a GLP-1-receptoron kifejtett hatást más receptorokon kifejtett hatással kombinálják: a GIP-, a glukagon- vagy az amilinreceptoron.

A fő vegyületek a publikált vizsgálatokban

Az alábbi százalékok a testtömeg kiindulási értékhez viszonyított átlagos változását mutatják, ahogyan azt az adott randomizált, placebokontrollos vizsgálatokban közölték. Mindegyik vizsgálat más populációval, időtartammal és felépítéssel készült, ezért az eredmények közvetlenül nem hasonlíthatók össze egymással.

Szemaglutid

• A GLP-1-receptor monoagonistája, albuminhoz kötődő zsírsavlánccal; felezési ideje körülbelül 7 nap.
• Publikált vizsgálatokban, például a 3. fázisú STEP 1 vizsgálatban (1961 túlsúlyos vagy elhízott felnőtt, 68 hét) a testtömeg átlagos változása −14,9% volt, szemben a placebóval mért −2,4%-kal.
• A HbA1c-t és más metabolikus markereket a STEP program több vizsgálatában külön végpontként rögzítették.

Tirzepatid

• A GIP- és a GLP-1-receptor kettős agonistája; 39 aminosavból álló peptid C20 zsírsavlánccal, felezési ideje körülbelül 5 nap.
• A 3. fázisú SURMOUNT-1 vizsgálatban (2539 cukorbetegség nélküli felnőtt, 72 hét) a testtömeg átlagos változása a vizsgálati csoporttól függően −15,0% és −20,9% között volt, szemben a placebóval mért −3,1%-kal.
• A szakirodalom a GIP-receptoron kifejtett további hatást írja le annak fő jellemzőjeként, ami a tirzepatidot megkülönbözteti a GLP-1-monoagonistáktól.

Kagrilintid és kombinációja szemaglutiddal

• A kagrilintid hosszú hatású amilinanalóg, amely az amilin- (AMY) és a kalcitoninreceptorokon (CTR) hat. Az endogén amilint a hasnyálmirigy β-sejtjei az inzulinnal együtt választják ki.
• A 3. fázisú REDEFINE 1 vizsgálatban (3417 túlsúlyos vagy elhízott felnőtt, 68 hét) a kagrilintid és a szemaglutid kombinációja −20,4%-os átlagos testtömeg-változással járt, szemben a csak szemaglutiddal mért −14,9%-kal, a csak kagrilintiddel mért −11,5%-kal és a placebóval mért −3,0%-kal.
• A 3. fázisú REDEFINE 2 vizsgálatban, túlsúlyos vagy elhízott, 2-es típusú cukorbetegségben is érintett felnőtteknél a testtömeg átlagos változása −13,7% volt, szemben a placebóval mért −3,4%-kal. A HbA1c változását a publikáció külön közli.
• A Peptology katalógusában a kombináció CS10 néven érhető el (kagrilintid + szemaglutid).

Retatrutid

• A GLP-1-, a GIP- és a glukagonreceptor (GCGR) hármas agonistája; 39 aminosavból álló peptid, felezési ideje körülbelül 6 nap.
• A 2. fázisú vizsgálatban (338 elhízott vagy túlsúlyos felnőtt, 48 hét) a testtömeg átlagos változása a legmagasabb vizsgált dózisú csoportban −24,2% volt, szemben a placebóval mért −2,1%-kal.
• Ez a vizsgálat a retatrutidot placebóval hasonlította össze, nem szemaglutiddal vagy tirzepatiddal. A forgalomban lévő vegyületek közötti összehasonlítások különböző vizsgálatok metaanalíziseiből (közvetett összehasonlítások) származnak, nem közvetlen összehasonlító (head-to-head) vizsgálatokból.
• A 3. fázisú TRIUMPH program folyamatban van.

Új irányok a GLP-1-kutatásban

• Nem peptid szerkezetű agonisták: kis molekulákat, például az orforglipront, szájon át adható GLP-1-receptor-agonistaként vizsgálják, peptidszerkezet nélkül; az első 2. fázisú adatokat 2023-ban közölték.
• Többszörös agonisták: a kettős (GLP-1/GIP) és a hármas (GLP-1/GIP/glukagon) agonisták után amilinanalógokkal, például kagrilintiddel alkotott kombinációkat vizsgálnak.
• Elnyújtott hatóanyag-leadású formák: olyan készítményeket kutatnak, amelyek a hatóanyagot hetek vagy hónapok alatt adják le.

A metabolizmuson túli mechanizmusok

GLP-1-receptorokat a hasnyálmirigyen kívül is azonosítottak: a szívben, az erekben, a vesében és a központi idegrendszerben. Ezért a GLP-1-jelátvitelt kardiovaszkuláris, vese- és neurobiológiai kutatási modellekben is vizsgálják. Ezeken a területeken az adatok nagy része előzetes, és nem tesz lehetővé az egyes vizsgálatok felépítésén túlmutató következtetéseket.

Összegzés

A GLP-1-agonisták a metabolikus kutatás legalaposabban vizsgált peptidosztályai közé tartoznak. A szakirodalom fokozatos fejlődést ír le: a monoagonistától (szemaglutid) a kettős agonistán (tirzepatid) és az amilinanalóggal alkotott kombináción (kagrilintid) át a hármas agonistáig (retatrutid). Mindegyik molekulát más programban, eltérő populációkkal és időtartamokkal vizsgálták. Ezért a közölt százalékok az egyes vizsgálatokat külön-külön írják le, és nem jelentik a molekulák rangsorát.

A cikkben említett Peptology-termékek kizárólag laboratóriumi kutatásra szolgálnak, emberi felhasználásra nem.

Szakirodalom

1. Drucker DJ. Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1. Cell Metabolism, 2018.
2. Wilding JPH, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity (STEP 1). New England Journal of Medicine, 2021.
3. Jastreboff AM, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity (SURMOUNT-1). New England Journal of Medicine, 2022.
4. Jastreboff AM, et al. Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial. New England Journal of Medicine, 2023.
5. Garvey WT, et al. Coadministered Cagrilintide and Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity (REDEFINE 1). New England Journal of Medicine, 2025.
6. Davies MJ, et al. Cagrilintide–Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity and Type 2 Diabetes (REDEFINE 2). New England Journal of Medicine, 2025.
7. Wharton S, et al. Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity. New England Journal of Medicine, 2023.